Depois que se formou, Padalecki mudou para Los Angeles com o intuito de seguir carreira de ator. Aos 17 anos, conseguiu seu primeiro papel no longa independente "A Little Inside" e no ano seguinte, conseguiu o papel de Dean Forrester na série "Gilmore Girls", um grande sucesso em sua carreira.
Em seguinte, conseguiu papéis em filmes de terror como "Cry Wolf" "House of Wax", e em filmes da Disney "A Ring of Endless Light", "Cheaper by a Dozen", "New York Minute" e "Flight of The Phoenix". Também esteve presente nas séries, como "Room 401", "ER" e na série que mudou sua história profissional, "Supernatural", fazendo o personagem Sam Winchester e ao lado do ator Jensen Ackles, que interpreta seu irmão, Dean Winchester.
Em 2008, participou do longa "Thomes Kinkade's Home for Christmas" e em 2009 participou do longa "Friday the 13th", um papel da série "Friday the 13th".
Jared casou com Genevieve Cortese dia 27 de Fevereiro de 2010, após tê-la conhecido nos estudios de gravação da série, Namoraram, casaram e tiveram um filho juntos, Thomas.
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