Sua carreira profissional começou quando ela tinha apenas 11 anos, na atuação do filme Sandman no ano de 1998. Nessa época, a atriz não levava muitas esperanças na carreira como atriz, mas mesmo assim seus irmãos a incentivaram muito para fazer alguns testes para papéis maiores.
Foi então que Blake fez seu primeiro papel importante no filme "Quatro Amigas e um Jeans Viajante". Correm muitos rumores de Blake só conseguiu esse papel porque seus pais estavam no ramo. O filme teve críticas muito positivas a respeito dela na personagem de Bridget Vreeland.
No papel de Bridget, foi indicada ao prêmio Teen Choice Awards por Escolha de Performance Estreante no Cinema - Feminino. Depois disso, contracenou com o ator Justin Long, no filme "Aprovados", o qual a fez ganhar o prêmio Hollywood Life.
Depois disso, fez sua primeira atuação em um filme de terror, chamado "Siga o Mestre". Em 2007, Blake foi convidada para participar da série que mudaria sua vida profissional: SIM, estamos falando de Gossip Girls, onde a atriz fez sucesso e ficou imortalizada na pele de Serena Van der Woodsen.
Depois disso, fez o segundo filme de "Quatro amigas e um Jeans Viajante". Depois disso, interpretou Gabrielle no filme "Nova Iorque, eu te amo". Depois fez o filme "The Town", ao lado do ator Ben Affleck. Depois fez o filme "Lanterna Verde", com o ator Ryan Reynolds, onde eles se envolveram depois do lançamento do filme e estão casados atualmente.
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